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撰文 | 二七

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如果搜索“神經元”和“再生”，腦細你或許會搜到一些矛盾的胞用百年結果，甚至可能是個少同一個媒體發的。事實上，爭論證明關于人類成年后能否形成新的甚至試驗腦神經元這個問題，學界已經激情辯論了近百年，靠核到今天也沒能得到一個統一的腦細答案。

神經元的胞用百年神經發生

1928 年，被譽為“現代神經科學先驅”的個少圣地亞哥·拉蒙-卡扎爾（Santiago Ramón y Cajal）宣稱，人類成年后，爭論證明大腦永遠不會形成新的甚至試驗神經元。在接下來的靠核幾十年間，這一論斷迅速成為了學界的腦細主流思想。

直到20世紀八九十年代，胞用百年眾多神經科學家逐漸發現，個少在成年的嚙齒動物和非人靈長類動物腦中，依然能形成新的神經元，這個過程被稱為“神經發生”（neurogenesis）。哺乳動物成年后神經發生主要集中在兩個區域：負責學習和記憶的海馬體和負責嗅覺的嗅球。

1998年，美國索爾克生物研究所（Salk Institute）的弗雷達·蓋奇（Fred Gage）和同事在發表了一項堪稱經典的研究。他們利用了一種名為溴脫氧尿苷（BrdU）的物質，這種物質與核苷類似，可以在細胞分裂時被細胞攝入，參與組成新細胞的DNA。這樣一來，BrdU就成了新細胞的“標簽”。

當時，醫生會利用這種物質測量癌細胞的形成速率，而蓋奇和同事則想看看神經元有沒有被“打上標簽”。結果直接反駁了先前的“主流思想”：5名遺體捐獻者的大腦中都發現了這種物質，并且集中在海馬體的齒狀回區域。這說明這里的細胞是在注射BrdU之后才分裂形成的——也就是大腦中形成了新的神經元。

海馬體（上）和經BrdU標記的細胞核（下圖箭頭）（圖片來源：P. S. Eriksson et al., 1998）

的確有越來越多的學者開始認同這一觀點，但也有不少學者對這項研究提出了質疑。一些人質疑蓋奇等人檢測的并非全是神經元，有可能混入了其他可再生的細胞。另外，由于給人體注射BrdU很快就被禁止了，因此缺乏重復實驗的證據。

核爆碳

雖然爭議不斷，但1998年的這項研究打開了人腦神經發生研究的大門，越來越多的神經科學家開始關注這個問題，并試圖給出自己的答案——當然，他們的答案也往往差別很大。其中頗為有趣的一項研究于2013年發表在上，瑞典卡洛琳絲卡醫學院的約納斯·弗里森（Jonas Frisén）和同事利用了20世紀五六十年代核爆試驗的殘留物，來研究人腦的神經發生。

具體來說，弗里森的研究思路和蓋奇類似，都是想辦法引入標志物，給新生的細胞打個“標簽”。畢竟合成DNA幾乎是每個細胞分裂之前都會做的事情，只要在細胞DNA中測到了這些標志物，就代表有“新生細胞”存在。這次，弗里森和同事用到的標志物叫做“核爆碳”。

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核爆碳，顧名思義，來源于核爆。1945-1963年，多國進行了大規模的地表核爆試驗，這些爆炸使大氣中的放射性碳同位素——碳14的濃度翻了一倍還多，這些碳就被稱為“核爆碳”。1963年，禁止核試驗條約簽訂后，由于地球碳循環的稀釋作用，大氣中的碳14含量開始穩步下降。如今，大氣中的碳14水平已經基本降回20世紀50年代的水平。

大氣中的碳14會跟著食物鏈進入人體內。當我們分裂出新的細胞時，這些“核爆碳”就會在不知不覺間，被整合到新合成的DNA中，成為新生細胞的“年齡標志”。

比如，如果一些細胞是在1960年形成的，那么它們的碳14含量肯定高于最近兩年形成的細胞。弗里森和同事要做的，就是用質譜儀分析大腦不同區域的神經元中碳14的含量，并對比歷史上大氣碳14濃度的變化，就能知道這些細胞中是否有新生細胞加入，甚至能精確到年。

圖中黑線為大氣碳14濃度，紅點為非神經元細胞DNA的碳14濃度，橫坐標為遺體捐獻者的出生年份。圖中，出生于大規模核試驗前的捐贈者DNA碳14濃度高于大氣水平，而出生于大規模核試驗后的捐贈者DNA低于大氣水平，這說測量的細胞在不斷“更新”（圖片來源：K. L. Spalding et al., 2013）

在弗里森之前的研究中，檢查的所有14個嗅球內的碳14含量與捐贈者出生時大氣中的碳14水平基本相符。也就是說，出生后嗅球內的神經元就沒有再被“替換”過了。

然而這次弗里森發現，海馬體的情況完全不同。研究團隊觀察了不同年齡的捐贈者的大腦，并測量了海馬體中不同區域神經元的碳14含量。為了更精確地了解神經元“更新”的時間和速度，研究者模擬計算了多種可能情形，并與檢測結果對比。

結果顯示，即使在人成年后，大腦海馬體齒狀回區域的神經元依然會不斷更新。利用碳14標記出的細胞年齡，研究者對比了不同出生日期的捐贈者神經元“更新”的比例，大致估計出我們每天會產生約1400個新神經元。

圖中黑線為大氣碳14濃度，藍點為海馬體齒狀回區域神經元DNA的碳14濃度，呈現出了與非神經元細胞DNA相似的趨勢（圖片來源：K. L. Spalding et al., 2013）

矛盾的研究

然而故事還沒有結束。正如之前所說，關于大腦神經元能否再生的研究層出不窮，學界基本對嗅球達成了一致（即人類成年后嗅球無法產生新神經元），但關于海馬體的爭議一直不斷。

我們在開頭提到的兩篇文章就是一個很好的例子。2018年3月，一項發表于的研究，利用熒光標記可能的“新生細胞”，并深入觀察了細胞形態，但沒有發現任何處于“年輕”狀態的神經元。然而，就在不到一個月之后，就發表了一篇結果完全相反的文章。研究者首次在個體死亡后不久觀察了海馬體的神經元，并同樣利用熒光標記來染色，并且認為自己發現了大量未成熟的神經元和中間神經元祖細胞。

一些神經科學家認為，《自然》這篇論文使用了一些化學物質來保存和穩定海馬體組織樣本，這可能會阻礙熒光標記分子與靶細胞結合。蓋奇也提出，大腦捐獻者的運動、壓力、疾病和藥物使用狀況都可能影響海馬體新生神經元數量。

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然而面對這些質疑，這項研究的作者對研究成果依然很有信心。論文的作者之一，阿圖羅·阿爾瓦雷斯-比拉就認為“盡管研究存在局限性，我們已經盡己所能，搜尋全面且仔細，且研究了不同年齡段的許多樣本”。而論文的第一作者肖恩·索雷爾斯（Shawn Sorrells）則從另一個角度回應：“退一步想，如果人體成年后腦部神經再生真的如此罕見，以至于我們如此全面的搜索都找不到的話，那它真的還能在學習和記憶方面發揮重要作用嗎？”

答案猶未可知

爭論遠未停止，在最近發表于的一項研究中，耶魯大學的喬恩·阿雷拉諾（Jon Arellano）、帕斯科·拉基奇（Pasko Rakic）和同事檢查了6名遺體捐獻者的大腦，尤其是海馬體的齒狀回區域。

他們這次搜尋的目標之一，是神經元中的雙皮質素（DCX），一般只會出現在未成熟的神經元中。上述發表于《自然》《細胞·干細胞》的兩項研究，和2019年發表于的一項研究都尋找了DCX。這次阿雷拉諾的研究團隊使用了更為精細的方法，卻沒有發現任何DCX存在的痕跡。

他們還進一步利用核RNA來測量神經元的年齡，結果與DCX基本吻合，只有0.003%的核RNA顯示它們可能是新產生的神經元。因此，阿雷拉諾的團隊暫時站在了“神經元不會再生”這一方。而對于過去結果相反的論文，阿雷拉諾認為當時研究者用來識別DCX的方法存在問題，可能得到“假陽性”的結果，因此“這個結果并不可信”。

當然，依然有神經科學家質疑這項研究的結果。瑞士蘇黎世大學的塞巴斯蒂安·杰斯伯格就認為，現在斷定成人神經發生極其罕見還為時過早。“這篇論文顯示缺乏證據證明神經發生，”他說，“但缺乏證據當然不能證明神經發生就不存在。我們已經找到了大量關于人類海馬體存在神經發生的積極證據。如果認為單核 RNA 測序將是“唯一的絕對真理”，那將是一種科學誤解。”

阿雷拉諾和杰斯伯格的說法基本代表了兩方的典型觀點：“找不到新生神經元”“已經找到的不是新生神經元”和“找不到不代表不存在新生神經元”。而真相究竟如何，也只能等待未來更進一步的研究來給出答案了。

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