在11月8號《科學-轉化醫學》發表的壓力藥新這篇研究里，德克薩斯大學MD Anderson 癌癥中心的加速揭示機制研究人員分別通過小鼠模型及非小細胞肺癌（NSCLC）細胞株，發現并證實了一種導致癌癥患者對藥物耐受的癌癥癌細新型通路。

在美國，發展每年約有16萬人被診斷為非小細胞肺癌，胞抗其中約1.5萬人都出現了EGFR基因突變并發生了轉移，壓力藥新這些患者適用于靶向EGFR抑制劑的加速揭示機制藥物治療。該研究負責人John Heymach博士解釋道，癌癥癌細對于這些病人來說，發展EGFR抑制劑一開始效果顯著，胞抗但一段時間以后他們就無法逃脫藥物耐受的壓力藥新命運。在一些病例中，加速揭示機制病人產生耐受性的癌癥癌細原因與另一種叫做T790M的EGFR基因突變有關，但對于其他病例產生耐受性的發展原因醫生們還是毫無頭緒。

這篇研究的胞抗主要作者Heymach說：“通常大家都知道壓力對癌癥患者是不利的，但癌癥的診斷和治療過程往往會給他們帶來很大的精神壓力。我們的數據顯示，應激激素可能會直接作用于腫瘤細胞，促使它們對藥物產生耐受性。β受體阻滯劑是一種人體耐受良好且廉價的藥物，用它來改善EGFR靶向治療的治療效果，這真的很激動人心，我們也應該在臨床上進行下一步的研究。”

在研究患者如何對EGFR抑制劑產生耐受性的過程中，研究人員發現一種叫做IL-6的免疫信號通路蛋白與之相關，而這種蛋白是由應激激素激活的。因此，研究者們想到，探究應激激素信號是否成為另一種導致患者對EGFR靶向治療產生耐受性的原因。

在培育的細胞株里，研究人員模擬了隨著IL-6蛋白的增多，細胞對普通EGFR抑制劑產生耐受性的過程。像腎上腺素和去甲腎上腺素這樣的應激激素可以通過與β2-腎上腺素受體的結合提高IL-6的水平，從而激活特定的信號通路，該研究的主要作者，高級研究員Monique B. Nilsson解釋道。

“這就代表，你身體各處感知壓力的受體也存在于腫瘤細胞上，而壓力也可以‘激活’這些癌細胞。”Nilsson說道，“有趣的是，應激激素對IL-6的誘導在含有EGFR突變的非小細胞肺癌細胞里尤為顯著，并且我們的數據顯示，突變的EGFR與β2-腎上腺素受體的信號是具有協同性的。”

這一理論在小鼠身上也得到驗證。在研究中，小鼠移植了EGFR突變腫瘤細胞，而慢性壓力加速了腫瘤的增長。激活β2-腎上腺素受體也會促進對EGFR抑制劑的耐受，但是β受體阻滯劑或IL-6抑制劑可以扭轉這一現象。

結合其他臨床試驗（如ZEST、BATTLE和LUX-Lung3）的數據，研究人員回溯分析了EGFR抑制劑對患者的影響。

在使用EGFR抑制劑治療的患者里，治療前血漿里IL-6含量偏高者的存活率更低。并且，使用了β受體阻滯劑的患者相比沒有使用的患者，血漿里IL-6的含量更低。

對LUX-Lung3研究中的患者來說，相比于單獨進行化療，結合EGFR抑制劑的治療將患者的無進展生存時間（即從接受治療開始，到出現疾病發展或是患者死亡的這段時間）中位數從6.9個月延長至11.1個月。而在接受了β阻滯劑的患者中，EGFR抑制劑的效用更明顯，無進展生存時間中位數達到了13.6個月。相比只有2.5個月的純化療組，腫瘤發展的可能性降低了75%。

盡管試驗結果喜人，研究人員也承認，該實驗受到了回溯臨床數據分析的掣肘。雖然這些結果與小鼠模型及非小細胞肺癌病株的結果一致，但未來仍需要進行隨機化試驗來提供更可靠的證據，從而改善治療標準。

“如果β受體阻滯劑確實能減緩甚至阻止對EGFR抑制劑的耐受，那那些患者或許每天只需花幾分錢，就能獲得抗耐受的口服藥，這將讓病人和整個領域收益。”Heymach說。這些研究者希望能在未來幾年內，用β受體阻滯劑治療攜帶EGFR突變的非小細胞肺癌患者。

翻譯 張清越

編輯 吳非  王妍琳