葛蘭素史克（GSK）今日宣布，歷經宮頸癌疫苗“希瑞適”獲得中國食品藥品監督管理總局（CFDA）的年宮能預上市許可，成為國內首個獲批的頸癌預防宮頸癌的疫苗。
人乳頭狀瘤病毒（HPV）感染是疫苗導致宮頸癌的主要誘因，而宮頸癌是中國終獲中國15歲至44歲女性中的第二大高發癌癥，每年約有13萬新發病例，大陸占全球的上市28%以上。而在全球范圍內，個疫平均每分鐘即檢查出一例新發病例，苗或每兩分鐘就有一名女性死于宮頸癌（數據來源：GSK）。許也
在獲批之前，癌癥宮頸癌疫苗在中國走過了10年的歷經上市之路。在這一過程中，年宮能預希瑞適疫苗經受了長達6年，頸癌受試者超過6000人的疫苗臨床試驗的檢驗，而最終結果顯示，該疫苗在預防某些致癌型HPV相關的宮頸疾病方面具有很高的保護效力且具有令人滿意的效益風險比。該結果與全球臨床研究的數據是一致的。這也意味著，中國的女孩和年輕女性將得到更好的保護。
然而，鮮為人知的是，HPV除了是宮頸癌的主要誘因，還可能導致頭頸癌（口咽癌）、食管癌甚至肺癌，下面這篇原載于《環球科學》的文章，將為你介紹HPV少為人知的一面，HPV的上市或許還將減少上述癌癥的患病風險。
1998年一個陽光燦爛的日子，年輕的腫瘤學家毛拉·吉利森（ Maura Gillison）在美國約翰斯·霍普金斯大學的校園里，遇到了大學癌癥中心的主任。主任友好地問起了她最近的研究工作，吉利森告訴他，自己發現的一些早期證據表明，人乳頭瘤病毒 （human papillomavirus, HPV）每年可能引發了美國數萬例咽喉癌。
人乳頭瘤病毒是一種常見的病原體，幾乎每個人都會在人生的某個階段感染這種病毒。聽了她的講述，這位資深科學家直直盯著吉利森，沒有說一句話。吉利森后來回憶道：“那一刻，是我第一次發覺有人對我的研究感興趣，第一次意識到我的研究是有潛在意義的。”
在此之前，人們認為HPV只會導致宮頸癌和一小部分生殖器癌。因此，吉利森在普通人群中抽取癌癥患者和健康個體進行比較，開始了一項謹慎的研究。她在7年多的時間里招募了300名受試者，收集他們的組織樣本。2005年，吉利森終于和一名博士生一起坐下來分析這些數據，他們得到的結果顯示，頭頸癌患者口腔和咽喉感染HPV的概率，是健康個體的 15 倍。
自那時起，吉利森和許多其他相關研究人員收集了大量證據，證明HPV是相當一部分頭頸癌的致病原，并且，這些HPV檢測呈陽性的癌癥患者數量正在上升。在匹茲堡大學癌癥研究所頭頸外科主任羅伯特·費里斯（Robert Ferris）看來，吉利森的成果是這一領域的“顛覆性發現”。
然而目前，臨床上還沒有一個良好手段，能篩查出HPV引起的頭頸癌，而且，盡管有證據表明HPV疫苗可預防所有成人的頭頸癌，但商用HPV疫苗仍然僅面向26歲以下的年輕人。此外，如果HPV能夠進入口腔和咽喉粘膜，它們又會在哪里停下前進的腳步呢？一些研究暗示，HPV甚至也是肺癌等一些更常見癌癥的風險因素。
盡管吉利森的門診擠滿了因HPV致病的頭頸癌患者，但她仍然苦惱地說：“雖然我在各種公共場合和媒體上不斷地講HPV能引起頭頸癌，但令我驚訝的是，似乎還是沒人聽說過這件事。”
新的威脅
直到20世紀90年代末，人們還將大部分發生在咽喉背側（即口咽部）的癌癥歸咎于酒精和煙草。那時，大部分咽喉癌患者都是有30年以上的吸煙和飲酒史、年約50左右的男性。然而后來，越來越多原本相當健康的患者不造訪咽喉癌的診室的。并且，這些患者接受化療和放療后的生存率，似乎比其他的頭頸癌患者更高。
實驗室也出現了一些不尋常的結果。這些相對“健康”的病人的活檢結果顯示，與之前的癌癥病灶相比，這些癌細胞的發生位置也略有不同。以往的病灶常發生在扁桃體表面，而這些則肇始于扁桃體隱窩深處。此外，突變p53蛋白曾被視作口咽癌的標記，然而有越來越多的這類癌細胞卻沒有突變p53蛋白。羅科回憶說：“我們懵懵懂懂地意識到，自己面對的東西發生了變化。”
吉利森對這一問題的追尋，源于1996年與一位同事的偶然聊天。基爾蒂·沙哈（Keerti Shah）是約翰斯·霍普金斯大學布隆伯格公共衛生學院的分子微生物學家，一天，他告訴吉利森，芬蘭科學家從一個口咽癌的細胞系中發現了HPV。這是個案嗎？還是樣本被HPV污染了？抑或是像沙哈猜測的那樣，HPV能夠引發某些頭頸癌？
吉利森立刻回到辦公室查閱文獻。她開始分析約翰斯·霍普金斯大學頭頸癌中心的樣本，發現其中約25%呈HPV陽性。她還發現，HPV不僅僅是“存在”而已，它已將自身的DNA插進腫瘤細胞，并產生了兩種具有強致癌性的原癌蛋白，而這正是HPV“元兇”身份的一個預示。
2000年，吉利森、沙哈和同事發表了他們的成果。他們提出，HPV陽性的口咽癌有別于其他口咽癌，這類腫瘤發生于扁桃體的隱窩深處，其細胞核中含有HPV的DNA，而鄰近的正常細胞中則沒有HPV的DNA。與HPV陰性的腫瘤相比，該類型的腫瘤鮮有p53突變，與吸煙、飲酒的關聯性也更小，患者的存活率更高。
2007年，吉利森發表了她歷時7年的人群調查研究。結果顯示，口腔HPV感染與口咽癌存在關聯。第二年，她發表的又一項研究結果顯示，HPV陽性的口咽癌的風險因素，與HPV陰性截然不同。前一種患者往往有多位口交性伴侶，但與吸煙、飲酒并沒有統計學關聯。相反，HPV陰性的患者，則多是重度的吸煙和飲酒人士，而與性行為沒有關聯。“這是兩類完全不同的疾病，”吉利森說，“或許從表面上看它們差不多，都是脖子或者喉嚨里長了一團會痛的東西，但我發現，兩類癌癥的致病原完全不同。”
醫學界接受了這一確鑿無疑的論證。同一年，世界衛生組織國際癌癥研究機構宣布，已經有足夠的證據證明，HPV是口咽癌一個亞類的致病原。
宮頸癌疫苗的新用途
HPV陽性癌癥患者普遍預后較好，這一事實讓包括吉利森和費里斯在內的許多臨床醫生開始思考，是否應該對這類患者采用不同的治療手段。對于口咽癌，目前的標準治療方案是將順鉑（cisplatin）與放療聯用。順鉑是一種毒性大、作用強的化療藥物。這種治療方案有很多潛在的副作用，比如損傷喉頭和咽喉部位，危及發聲與吞咽功能。
這些更年輕、更健康的HPV陽性患者的三年存活率，比HPV陰性患者高出58%，因此，臨床醫生更需要考慮治療的長期副作用對這類患者生活質量的影響。他們也正在探索新的治療手段，其中包括毒性較小的化療方案。
研究人員同時也在考慮從源頭狙擊，尋找預防此類腫瘤的途徑。90%以上與HPV有關的口咽癌都由HPV-16引起，這是一種特別危險的病毒株，亦是導致宮頸癌的元兇。默沙東公司的加衛苗（Gardasil）和葛蘭素史克公司的卉妍康（Cervarix）是目前僅有的兩種獲得批準的HPV疫苗，它們針對的正是HPV-16。
所以理論上說，抗擊HPV陽性口咽癌的利器，已經在醫生們的劍鞘之中了。2013年，美國國家癌癥研究所發表了一項有5 840名女性參與的臨床試驗結果。結果顯示，卉妍康對口腔HPV感染的預防率高達93%——不論受試者的宮頸有沒有感染HPV，而這些女性之前都未曾接種HPV疫苗。
然而，想要正式獲批，成為口咽癌的一項預防手段，HPV疫苗面臨的最大問題是：沒有一個辦法可以證明它真的有用。對于宮頸癌，醫生可以在做常規篩查時，從宮頸提取細胞樣本進行檢查，查看癌癥發生前的細胞變化，從而進行臨床試驗。然而，由于HPV陽性的口咽癌發生于扁桃體隱窩深處，檢查會對患者造成很大的創傷，這種手段是不現實的。
疑惑和問題依然存在。比如，科學家依然無法確定口腔的HPV感染是否只來源于嘴與生殖器的性接觸。深度接吻等其他途徑，是否也會造成感染？此外，大多數HPV攜帶者并沒有患上口咽癌，約90%的口腔感染者在兩年內能自行將病毒清除——沒有人知道其中的真正原因。
研究人員同時也在探究，想知道HPV能否引起其他類型的癌癥。人們曾研究過HPV與食管癌的關聯，但并未得出確切結論。肺癌是另一個與之有關的研究領域。近幾十年來，煙草一直被當做肺癌的首要元兇，但15%～20%的男性肺癌患者和50%左右的女性患者并不抽煙。醫生們猜測，這背后便是病毒在作怪。
回到頭頸癌，吉利森樂觀地認為，對于HPV所致疾病的全新認識，有助于醫生治療這些疾病，并最終達到使用疫苗進行防治的目的。“找準了確切病因，并能拿出對付方案的，在癌癥里沒有幾種。”
撰文 梅甘·斯庫代拉里
翻譯 戴曉橙